故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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纳赛尔 普拉卡什·拉贾 萨拉特·库马尔 维克拉姆 卡尔迪 杰亚姆·拉维 特丽莎·克里希南 基肖尔·库马尔·G· 维杰·耶苏达斯 卡马尔·哈山 艾西瓦娅·雷 莎拉·阿尔琼 艾西瓦娅·莱克希米 索比塔·杜里帕拉 贾亚拉姆 阿什温·卡库马努 帕提班·拉达克里希南 帕布 马卡兰德·德斯潘德 拉赫曼 拉尔 尼扎加尔·拉维 巴拉吉·沙克蒂维尔